每經(jīng)記者｜王嘉琦????每經(jīng)編輯｜蘭素英????
大腦如何調(diào)控情緒、行為與機(jī)體功能，長期以來都是未解之謎。20世紀(jì)，研究人員開始探究大腦哪些區(qū)域?qū)?yīng)哪些生理功能，但受限于當(dāng)時的研究手段，他們無法證明二者之間存在因果關(guān)系。那時人們勾勒出的大腦圖景，就像一張草圖，遍布疑問與未知。
如今，一切正在發(fā)生改變。
當(dāng)?shù)貢r間10月5日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2026年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予卡爾·戴塞洛斯（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）、格奧爾格·納格爾（Georg Nagel）三位科學(xué)家，以表彰他們在光門控離子通道和光遺傳學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)。
借助光遺傳學(xué)，人類得以探明神經(jīng)細(xì)胞如何在活體大腦中塑造記憶、情緒與行為。
衣藻里藏著“光控開關(guān)”
21世紀(jì)初，彼得·黑格曼與格奧爾格?納格爾發(fā)現(xiàn)了Chlamydomonas（衣藻）——一種位于藻細(xì)胞表面、具備獨(dú)特特性的藻類蛋白。當(dāng)藍(lán)光照射該蛋白時，蛋白上的通道會打開，帶電離子流入細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生電脈沖。他們發(fā)現(xiàn)，無論將這種蛋白置于哪種細(xì)胞內(nèi)，都能讓該細(xì)胞具備感光能力。
卡爾?戴塞洛斯將通道視紫紅質(zhì)基因?qū)氪笫笊窠?jīng)細(xì)胞。用藍(lán)光照射這些細(xì)胞，即可觸發(fā)神經(jīng)信號。他在2005年發(fā)表了這項突破性成果。兩年后，這套神經(jīng)細(xì)胞光控開關(guān)在活體小鼠的大腦中成功實(shí)現(xiàn)。
這種利用光調(diào)控神經(jīng)信號的技術(shù)，如今被命名為光遺傳學(xué)，并迅速在全球產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
借助光遺傳學(xué)，研究者得以解析調(diào)控特定記憶、情緒和行為的神經(jīng)環(huán)路，這些環(huán)路與神經(jīng)及精神疾病密切相關(guān)。在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，科研人員正嘗試?yán)迷摷夹g(shù)幫助視力受損人群重獲視覺。
光遺傳學(xué)從根本上重塑了人類對大腦的認(rèn)知。新發(fā)現(xiàn)層出不窮，助力人類破解重大謎題之一：我們精妙的大腦究竟如何工作。
彼得·黑格曼使用微型電極，測量光線照射眼點(diǎn)時 Chlamydomonas（衣藻）產(chǎn)生的電信號。藻類的反應(yīng)速度驚人：光線抵達(dá)眼點(diǎn)僅0.5毫秒后，電脈沖便隨之產(chǎn)生。
對于這種超快速響應(yīng)，彼得·黑格曼只想到一種解釋：Chlamydomonas（衣藻）體內(nèi)的這套機(jī)制，遠(yuǎn)比人眼的光反應(yīng)通路簡單。20世紀(jì)90年代初，他提出假說：存在單一蛋白復(fù)合體，既能捕獲光線，又可以充當(dāng)離子通道。但他的猜想在當(dāng)時飽受質(zhì)疑。彼時研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多種類的離子通道，但沒有任何一種能夠單獨(dú)對光產(chǎn)生響應(yīng)。
為驗證假說，彼得·黑格曼嘗試分離 Chlamydomonas（衣藻）的感光蛋白。但這件事說起來容易做起來難。一旦眼點(diǎn)中的蛋白脫離原生環(huán)境，就會變得不穩(wěn)定、極易受損，很難開展研究。不過在世紀(jì)之交，歷經(jīng)多年挫折后，研究團(tuán)隊迎來了一條重要線索：日本科研人員完成了 Chlamydomonas（衣藻）的DNA測序，公開了數(shù)千個基因的遺傳編碼。彼得·黑格曼團(tuán)隊從中找到兩個基因，它們和已知捕光蛋白基因高度同源。這兩個基因里，會不會就藏著他們苦苦尋找的蛋白編碼？
為解開這個疑問，彼得·黑格曼聯(lián)系了一位同行：法蘭克福馬克斯?普朗克生物物理研究所的格奧爾格?納格爾。他掌握關(guān)鍵技術(shù)，能夠推進(jìn)這一即將徹底變革神經(jīng)科學(xué)的決定性實(shí)驗。
一束藍(lán)光即可觸發(fā)神經(jīng)信號
格奧爾格?納格爾使用蛙卵開展蛋白研究。收到兩組 Chlamydomonas（衣藻）基因后，他將兩組基因分別注入不同批次蛙卵，蛙卵隨即大量合成這兩種未知蛋白。這些蛋白最終定位在卵細(xì)胞膜表面。格奧爾格?納格爾開始研究它們的功能，并很快證實(shí)：彼得·黑格曼在十年前提出的假說成立——新發(fā)現(xiàn)的這些蛋白，正是遇光即可打開的離子通道。
這類蛋白被命名為channelrhodopsin-1（1型通道視紫紅質(zhì)）與 channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)）。
和彼得·黑格曼的實(shí)驗結(jié)果一致，格奧爾格?納格爾對 channelrhodopsin-2（2 型通道視紫紅質(zhì)）的表征實(shí)驗顯示：它對光脈沖的響應(yīng)極強(qiáng)，而且極其迅速。藍(lán)光照射蛙卵細(xì)胞后，0.2毫秒內(nèi)細(xì)胞膜上的通道打開，帶正電的離子流過通道，產(chǎn)生電信號。
彼得·黑格曼與格奧爾格·納格爾意識到，他們?nèi)〉昧艘豁楊嵏残园l(fā)現(xiàn)。他們嘗試將 channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)）基因?qū)肴祟惻咛ツI細(xì)胞與倉鼠腎細(xì)胞。這些細(xì)胞獲得感光能力：受到光照就會產(chǎn)生電信號。
2003年，彼得·黑格曼與格奧爾格·納格爾發(fā)表實(shí)驗成果。他們提出，channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)）可以作為強(qiáng)大工具，利用光線在細(xì)胞內(nèi)生成電脈沖。在此之后，斯坦福大學(xué)一位年輕科學(xué)家接過了研究接力棒。
大腦為何產(chǎn)生不同情緒與行為
20世紀(jì)90年代，卡爾?戴塞洛斯剛開始學(xué)醫(yī)時，原本打算成為神經(jīng)外科醫(yī)生。但他有一段培訓(xùn)經(jīng)歷是在精神科診所完成。
在那里，他目睹患者承受的巨大痛苦與求助渴望。與此同時，他開始思考：為什么不同人的大腦，運(yùn)作方式會截然不同？抑郁癥患者為何很難感受到愉悅？自閉癥、精神分裂癥妄想癥狀的成因是什么？
在攻讀醫(yī)學(xué)學(xué)位的同時，他取得神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位。在實(shí)驗室里，他使用培養(yǎng)皿中的腦薄片開展研究。這項研究產(chǎn)出不少重要認(rèn)知，但他意識到：想要理解在臨床見到的各類疾病，必須研究神經(jīng)細(xì)胞在活體大腦中的工作狀態(tài)。
卡爾?戴塞洛斯組建自己的研究團(tuán)隊后，開始尋找能夠觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞電脈沖的蛋白。團(tuán)隊測試了大量候選蛋白。當(dāng)卡爾?戴塞洛斯聽說channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)）的發(fā)現(xiàn)后，寫信聯(lián)系格奧爾格?納格爾，希望獲取編碼該蛋白的DNA。
DNA送達(dá)卡爾?戴塞洛斯實(shí)驗室后，他將其導(dǎo)入培養(yǎng)皿中體外培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)細(xì)胞。他擔(dān)心脆弱的神經(jīng)細(xì)胞會受到外源基因的不良影響，但細(xì)胞順利合成了 channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)），沒有出現(xiàn)明顯異常。研究團(tuán)隊用藍(lán)光照射這些神經(jīng)細(xì)胞，細(xì)胞立刻產(chǎn)生反應(yīng)：光線觸發(fā)神經(jīng)信號，并可以傳遞給其他神經(jīng)細(xì)胞。
2005年，卡爾?戴塞洛斯團(tuán)隊發(fā)表這項發(fā)現(xiàn)。他們實(shí)現(xiàn)了一個決定性里程碑，但卡爾?戴塞洛斯清楚，距離最終目標(biāo)還有很長的路要走——在活體動物體內(nèi)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞活動。
卡爾?戴塞洛斯隨后開啟多項合作，包括與彼得·黑格曼、格奧爾格·納格爾合作。他也向其他科研人員分享這項成果，大家都意識到這項技術(shù)蘊(yùn)藏巨大潛力。以卡爾?戴塞洛斯的實(shí)驗室為先鋒，研究者很快找到更多可開啟、關(guān)閉神經(jīng)細(xì)胞、響應(yīng)不同波長光線的蛋白。
2006年，這項全新技術(shù)被命名為optogenetics（光遺傳學(xué)）。一年之后，卡爾?戴塞洛斯成功激活活體小鼠大腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞。研究團(tuán)隊把 channelrhodopsin-2（2型通道視紫紅質(zhì)）基因?qū)脒\(yùn)動皮層的特定神經(jīng)細(xì)胞 —— 運(yùn)動皮層是大腦負(fù)責(zé)控制運(yùn)動的區(qū)域。科研人員在小鼠顱骨鉆一個小孔，將細(xì)光纖伸入大腦，照射神經(jīng)細(xì)胞。借此，他們可以控制小鼠胡須的運(yùn)動。
同年，卡爾?戴塞洛斯聯(lián)合其他研究者，利用光遺傳學(xué)可控喚醒處于睡眠狀態(tài)的小鼠。
得益于 optogenetics（光遺傳學(xué)），研究者如今能夠在錯綜復(fù)雜的神經(jīng)束中，精準(zhǔn)找到控制不同腦功能的神經(jīng)細(xì)胞。例如，科學(xué)家已經(jīng)定位出調(diào)控痛覺、社會行為、渴感、進(jìn)食、獎賞與注意力的神經(jīng)環(huán)路。
光遺傳學(xué)還可以用來繪制大腦以外的神經(jīng)系統(tǒng)與細(xì)胞功能圖譜。卡爾?戴塞洛斯證實(shí)心率會影響情緒：當(dāng)心臟負(fù)荷被迫增加，焦慮情緒會隨之增強(qiáng)。
光遺傳學(xué)開始進(jìn)入治療階段
依托光遺傳學(xué)獲得的認(rèn)知，全新治療手段有望獲得新的發(fā)展。這項技術(shù)加深了人類對抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)與精神疾病特征的理解。
科研人員也邁出了將光遺傳學(xué)用于臨床治療的第一步。多項正在開展的臨床試驗，嘗試幫助因視網(wǎng)膜色素變性失明的患者恢復(fù)視力，這種疾病會破壞視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞與視錐細(xì)胞。
研究人員將類似 channelrhodopsin（通道視紫紅質(zhì)）的蛋白導(dǎo)入失明患者視網(wǎng)膜后，患者恢復(fù)了部分視覺；佩戴特制發(fā)光眼鏡，患者能夠分辨并拿起桌面上的物體。
學(xué)界也期待光遺傳學(xué)可以優(yōu)化人工耳蝸。當(dāng)前人工耳蝸依靠電刺激聽覺神經(jīng)，如果改用光遺傳學(xué)技術(shù)，耳蝸設(shè)備或?qū)⒏泳珳?zhǔn)地激活聽覺神經(jīng)。
